處方與原液

保護劑配比

糖類 5%–15%、固形物 2%–15%、pH 4.5–7.5

高效液相 /pH 計

CQA（外觀 / 復溶 / 穩定性）

臨界溫度（Teu/Tg’）

預先測定，偏差≤±1℃

DSC / 電阻法

CPP（溫度控制基準）

裝量與液層

裝量偏差 ±5%，液層厚度≤10mm

電子秤 / 卡尺

避免噴瓶 / 中心未干

脫泡與無菌過濾

無氣泡殘留，0.22μm 過濾，氧含量≤3%

目視 / 氧含量儀 / 無菌檢查

GMP 無菌要求

預凍階段

預凍溫度

低于 Teu/Tg’ 5–10℃

腔體內溫度傳感器

避免未凍結 / 過冷

降溫速率

敏感物料 0.5–1℃/min，常規 5–10℃/min

溫度記錄儀

控制冰晶形態

保溫時間

2–4h，確保中心凍結

產品溫度曲線

避免升華時熔化

升華干燥

產品溫度

始終低于 Teu/Tg’ 5℃以上

產品探頭 / 紅外監測

核心紅線（防塌陷）

真空度

10–30Pa，波動≤±2Pa

真空傳感器（定期校準）

平衡傳熱與升華速率

升溫速率

0.5–2℃/h，梯度升溫

擱板溫度記錄儀

避免噴瓶 / 結殼

冷凝器溫度

≤-50℃，無結霜過量

冷凝器溫度表 / 化霜記錄

高效捕集水蒸氣

終點判斷

產品溫度≈擱板溫度，壓力升≤0.5Pa/min

壓力升測試 / PAT 監測

確保升華結束

解析干燥

解析溫度

20–40℃（耐熱藥≤50℃），不超產品穩定上限

擱板溫度表 / 產品探頭

去除結合水

真空度

5–10Pa，穩定無波動

真空計

強化解吸效率

殘留水分

≤1%–3%（依品種定）

卡爾費休水分測定儀

CQA

（穩定性關鍵）

解析時間

2–6h（升華時間 1/3）

計時器

確保水分達標

后處理

密封條件

真空 / 充氮（氧含量≤2%）下全壓塞

氧含量儀 / 密封完整性測試

防吸潮 / 氧化

包裝與儲存

避光防潮包裝，儲存溫度 2–8℃/ 常溫

包裝檢驗 / 倉儲溫濕度記錄

保障產品有效期

設備合規

溫度均勻性

板層溫差≤±1℃

校準報告

（每年 1 次）

GMP 設備驗證要求

真空泄漏

氦檢漏≤1×10?? mbar?L/s

氦檢漏儀

避免參數波動

傳感器校準

溫度 / 真空傳感器至少每 年校準 1 次

校準證書

數據準確性

噴瓶

瓶內物料噴出、瓶壁殘留

1. 預凍是否wan全（中心溫度≥Teu/Tg’）；

2. 升華升溫速率過快（＞2℃/h）；3. 裝量過多 / 液層過厚；4. 氣泡殘留

1. 停止升溫，重新預凍（延長 2h）；

2. 降低升溫速率至 0.5℃/h；

3. 調整裝量≤規定上限

1. 預凍后確認中心溫度；

2. 灌裝后充分脫泡；

3. 設定梯度升溫程序

產品塌陷 / 萎suo

物料致密、無多孔結構

1. 升華階段產品溫度＞Teu/Tg’；2. 真空度過高（＞30Pa）；

3. 固形物＜2%；4. 預凍冰晶不均

1. 降低擱板溫度 5℃；

2. 調整真空至 15–20Pa；

3. 補加保護劑提升固形物

1. 嚴格以 Teu/Tg’設定溫度紅線；

2. 預凍時采用真空誘導成核；

3. 優化處方固形物

殘留水分超標

水分＞3%，復溶慢

1. 解析溫度＜20℃；

2. 解析時間＜2h；

3. 真空＞10Pa；4. 冷凝器溫度＞-50℃

1. 提升解析溫度至 30℃；

2. 延長解析時間 2–4h；

3. 檢查冷凝器化霜

1. 解析階段實時監測水分；

2. 定期維護冷凝器；

3. 設定壓力升終點判斷標準

表面結殼 / 中心未干

表層堅硬，內部濕潤

1. 升華升溫過快；

2. 液層厚度＞10mm；

3. 真空度過低（＜10Pa）；

4. 負載不均

1. 減慢升溫速率至 0.5℃/h；

2. 調整裝量減薄液層；

3. 提升真空至 20Pa

1. 嚴格控制液層厚度；

2. 均勻裝盤（負載偏差≤5%）；

3. 采用 PAT 實時監測中心溫度

西林瓶破裂 / 掉底

瓶身破損、瓶底脫落

1. 預凍降溫過快；

2. 板層溫差＞±1℃；

3. 西林瓶質量不合格；

4. 裝量過滿

1. 停止預凍，更換合格西林瓶；

2. 調整降溫速率至 1℃/min；

3. 校準板層溫度

1. 選用符合藥典標準的西林瓶；

2. 預凍前校準板層溫度；

3. 裝量預留 10% 空間

真空不穩定

真空波動＞±5Pa

1. 腔體 / 管路泄漏；

2. 密封件老化；3. 真空泵油不足；

4. 冷凝器結霜過多

1. 暫停工藝，氦檢漏排查泄漏；2. 更換密封件；3. 補充真空泵油并維護

1. 每周檢查密封件；

2. 每月維護真空泵；

3. 每批次后清潔冷凝器

復溶渾濁 / 活性下降

復溶后出現沉淀，活性＜90%

1. 干燥溫度過高（超產品穩定上限）；

2. 保護劑配比不當；

3. 后處理氧含量＞2%；

4. 蛋白變性

1. 停止后處理，檢測活性；

2. 調整干燥溫度至 25℃；

3. 充氮密封（氧含量≤1%）

1. 基于 QbD 確定干燥溫度上限；

2. 優化保護劑體系（如增加海藻糖比例）；

3. 全流程充氮

外觀不均 / 爬壁

物料附著瓶壁，形態不規則

1. 灌裝不均；

2. 升華階段真空波動；

3. 固形物＜5%；4. 氣泡殘留

1. 重新規范灌裝操作；

2. 穩定真空至 15–20Pa；

3. 補加甘露醇提升固形物

1. 灌裝時使用定量泵；

2. 灌裝后靜置脫泡 10min；

3. 升華階段鎖定真空參數